巴塞罗那
在巴萨主帅里杰卡尔德的赏识下，梅西获得了为一线队出战正式比赛的机会。2004年10月16日，梅西完成了一线队正式比赛首秀，他在对阵皇家西班牙人足球俱乐部的西甲比赛中替补登场。梅西在一线队正式比赛的首个进球于2005年5月1日到来。在西甲第34轮对阵阿尔巴塞特足球俱乐部的比赛中，17岁的梅西身穿30号球衣，在第87分钟替补登场。在第91分钟，罗纳尔迪尼奥送出助攻，梅西挑射破门，罗纳尔迪尼奥背起梅西庆祝的一幕成为经典。在2004-05赛季，初出茅庐的梅西代表巴萨一线队总计出场9次，打入1球，随队夺得西甲冠军，这也是梅西获得的首个西甲冠军。
当梅西逐渐成为足坛最受瞩目的一批天才时，巴萨送上了续约大礼。在2005年6月，巴萨与梅西续约至2010年，违约金上涨至1.5亿欧元。就在这次续约完成后的3个月，巴萨又于9月份给梅西提供了新合同，薪水加倍，合同直接签到了2014年。随后，梅西获得西班牙国籍，不再受非欧盟球员的名额限制，扫清了成长道路上的一道大障碍。在2005年11月2日，梅西收获了欧冠处子球，他帮助巴萨在主场以5-0击败希腊的帕纳辛奈科斯足球俱乐部。
正处在上升期的梅西被伤病打断了势头。在巴萨对阵切尔西俱乐部的欧冠1/8决赛次回合比赛中，梅西右大腿股二头肌撕裂，导致赛季报销，他也因此缺席了欧冠决赛。在2005-06赛季，受伤病所累的梅西为巴萨出场25次，打进8球，跟随球队获得了欧冠冠军、西甲冠军、西班牙超级杯冠军。
闪耀国家德比
进入2006-07赛季，梅西依然受到伤病的折磨。11月12日，在巴萨主场对阵皇家萨拉戈萨足球俱乐部的西甲联赛中，梅西左脚跖骨骨折，休战时间长达三个月。在伤愈复出后，梅西展现出神勇的状态。2007年3月10日，年仅19岁的梅西在对阵皇马时大放异彩，上演了职业生涯的首个帽子戏法，他在球队三度落后的情况下，帮助10人巴萨3-3战平皇马。2007年4月18日，梅西在国王杯半决赛首回合对阵赫塔费足球俱乐部的比赛中上演“千里走单骑”，奔袭半场连过五人打进了一粒精彩绝伦的入球，这粒进球让人想起马拉多纳在世界杯上对阵英格兰打进的“世纪最佳进球”。在2006-07赛季，梅西代表巴萨总计出场36次，打入17球，还有3个助攻入账。
在2007-08赛季，巴萨处于低谷期，成绩下滑，伤病也再次影响梅西的发挥，他最终代表巴萨出场40次，攻入16球。
伴随着瓜迪奥拉出任巴萨主帅，梅西在2008-09赛季迎来了强势爆发。他在51场比赛中攻入38球，并以9粒进球成为欧冠最佳射手，带领巴萨获得欧冠冠军、西甲冠军、国王杯冠军，成就三冠王伟业。在三项冠军争夺的关键比赛中，梅西都扮演了重要角色。其中，梅西在西甲6-2大胜皇马的比赛中，梅开二度建功；在对阵毕尔巴鄂竞技足球俱乐部的国王杯决赛中，梅西一传一射，帮助球队4-1获胜夺冠；在对阵曼联的欧冠决赛中，梅西头球破门，帮助巴萨以2-0锁定胜局，成功捧杯。
2009年9月，梅西再获新约，与巴萨续约至2016年，违约金也上涨到2.5亿欧元。在这一年，巴萨还拿下了西班牙超级杯冠军、欧洲超级杯冠军、世俱杯冠军，成就了史无前例的六冠王伟业。其中，梅西在西班牙超级杯比赛中打进2球，在世俱杯比赛中攻入2球。凭借一系列的高光表现，梅西于2009年首次获得金球奖、世界足球先生的至高荣誉。
2010年4月6日，梅西在欧冠八强赛对阵阿森纳的比赛中大爆发，一人独进4球，上演“大四喜”好戏，帮助巴萨4-1大胜阿森纳。在2009-2010赛季，梅西总计在53场比赛中打进47球，带领巴萨获得了2009-10赛季的西甲冠军，并以34个西甲进球成为西甲金靴、欧洲金靴，同时凭借8个欧冠进球位列该赛季欧冠射手榜首位。梅西也收获了2010年的国际足球联合会金球奖。
进入2010-11赛季，梅西上升的势头更加猛烈。2010年8月21日，梅西上演帽子戏法，帮助巴萨在西班牙超级杯次回合比赛中以4-0大胜塞维利亚，从而以总分5-3击败对手，夺得西班牙超级杯冠军。在西甲第13轮比赛中，梅西送出两个助攻帮助比利亚破门，带领巴萨以5-0大胜皇家马德里，联赛排名攀至榜首。2011年2月5日，巴萨在西甲联赛中以3-0击败马竞，梅西上演帽子戏法，帮助球队豪取西甲16连胜，刷新了皇马在1960-61赛季创造的西甲历史连胜纪录。
2011年4月12日，梅西在欧冠比赛中闪光，攻入全场唯一进球，带领巴萨以1-0击败顿涅茨克矿工，梅西在46场比赛中打进48球，一举超越罗纳尔多，正式加冕巴萨队史单赛季最佳射手。4月23日，在巴萨2-0击败奥萨苏纳的比赛中，梅西破门，以单赛季50球的成绩，超越皇马传奇费伦茨·普斯卡什，成为西班牙足坛单赛季进球最多的球员。4月27日，欧冠半决赛首回合，梅西独中两元，带领巴萨在客场以2-0击败皇马。其中，梅西的第二个进球尤为精彩，他连过四人，攻破了卡西利亚斯把守的大门。5月28日，欧冠决赛打响，梅西远射破门，帮助巴萨最终以3-1击败曼联，捧起欧冠冠军奖杯。梅西的赛季总进球数也定格在53球，而他的出场次数仅为55次，接近场均1球的高效率令人赞叹。
回顾2010-11赛季，梅西在欧冠比赛中打进12个进球，蝉联欧冠射手王，在国王杯比赛中打进7球，也是赛事最佳射手。梅西带领巴萨收获欧冠冠军、西甲冠军和西班牙超级杯冠军，并且连续第二年获得国际足联金球奖（2011）。
纪录缔造者
在2011-12赛季，梅西再次刷爆多项纪录。2012年3月7日，梅西在欧冠1/8决赛对阵勒沃库森足球俱乐部的比赛中火力全开，他如天神下凡，打进5球，成为欧冠改制以来首位能单场打进5球的球员，这也是梅西职业生涯首次单场5球，巴萨凭此得以7-1大胜勒沃库森。在欧冠八强次回合主场对阵AC米兰的比赛中，梅西又攻入两粒进球，他在本赛季的欧冠进球数最终定格在了14球，打破了范尼斯特鲁伊此前保持的欧冠正赛12球纪录。
梅西在2011-12赛季代表巴萨出场60次打进了73个进球，是史上单赛季进球最多的球员。梅西在参加的六项赛事中都有进球，包括50个西甲进球、14个欧冠进球，3个国王杯进球，3个西班牙超级杯进球，1个欧洲超级杯进球，2个世俱杯进球。梅西夺得西甲金靴、欧洲金靴、欧冠金靴，创造西甲联赛史上最高进球纪录。梅西用惊人的表现帮助巴萨夺得西班牙超级杯冠军、欧洲超级杯冠军、世俱杯冠军和西班牙国王杯冠军。梅西也连续第三年获得国际足联金球奖（2012）。
梅西的进球势头无人能挡。2012年12月22日，梅西在巴萨3-1击败巴拉多利德的西甲比赛中打入一球，将单年的总进球数定格在了91球，打破了德国传奇盖德·穆勒于1972年创造的85球纪录，成为历史上自然年进球数最多的选手。其中，梅西代表巴萨攻入79球，代表阿根廷国家队打进12球。在2012-13赛季，梅西代表巴萨总计出场50次，攻入60球，拿下西甲冠军，46个西甲进球也让梅西夺得西甲金靴和欧洲金靴。其中，梅西从第11轮到第34轮西甲持续进球，也创造了21轮联赛连续进球的新纪录，梅西在这21场比赛中一共攻入33球。
在2013-14赛季的前半段，梅西又被久违的伤病阴影笼罩，他遭遇了4次肌肉伤病，最重的一次肌肉撕裂导致梅西缺席了近8周的时间。即使如此，梅西依然在46场比赛中打进41球，保持着超高的效率。这个赛季对于梅西来说并不算成功，巴萨屈居西甲亚军，只是收获了西班牙超级杯冠军。
随后，恩里克走马上任担任巴萨主帅，苏亚雷斯加盟，与梅西、内马尔组成新三叉戟，新的巴萨正式起航。2014年11月22日，巴萨在西甲第12轮主场比赛中以5-1大胜塞维利亚，梅西上演帽子戏法，他也以253个西甲进球超越特尔莫·萨拉（251球），成为西甲历史射手王。梅西创造历史的脚步依然在继续。在紧接着的欧冠小组赛第五轮比赛中，巴萨以4-0击败希腊人竞技足球俱乐部，梅西再次戴帽，他以74个欧冠正赛进球刷新了劳尔·冈萨雷斯保持的欧冠历史进球纪录（71球）。
2015年5月6日，欧冠半决赛打响首回合较量，巴萨在主场以3-0击败造访的德甲豪门拜仁慕尼黑，梅西打进2球贡献一次助攻，他打进的第二球尤其精彩，晃倒博阿滕的一幕也被称作“犯罪式过人”。在2014-15赛季，巴萨在主帅恩里克的带领下，再次夺得西甲冠军、国王杯冠军、欧冠冠军，重现三冠王伟业，巴萨也成为第一支两次实现三冠王的球队。梅西总计为巴萨打进58个进球，他与苏亚雷斯、内马尔合力打进122球，组成了史上火力最强大的三叉戟。
梅西在2015年的“疯狂”还在继续。在2015年8月11日的欧洲超级杯决赛中，梅西上演任意球梅开二度，带领巴萨以5-4击败塞维利亚，捧走欧洲超级杯冠军。12月20日，梅西破门，带领巴萨在世俱杯决赛中以3-0击败河床足球俱乐部，拿下世俱杯冠军，实现了年度五冠王伟业。2016年1月11日，国际足联举行颁奖典礼，梅西时隔2年再次获得国际足联金球奖，这已经是梅西第五次加冕金球奖。在2015-16赛季，梅西收获满满，他代表巴萨出场49次，打入41球，帮助巴萨夺得欧洲超级杯冠军、世俱杯冠军、西甲冠军和国王杯冠军。
2016年8月17日，西班牙超级杯次回合比赛打响，梅西一传一射，帮助巴萨以3-0击败塞维利亚，成功捧起西班牙超级杯冠军。9月13日，巴萨在欧冠比赛中以7-0大胜凯尔特人，梅西打进3球，这是梅西在欧冠比赛的第六个帽子戏法，成为在欧冠戴帽次数最多的球员。10月19日，伤愈复出的梅西在巴萨4-0击败曼城的比赛中再次大放异彩，上演帽子戏法，这是梅西在俱乐部的第37次帽子戏法。
2017年4月23日，巴萨在西甲第33轮客战皇马，梅西打进2球帮助球队3-2取胜，其中，梅西在补时阶段打入绝杀进球，这也是他的巴萨生涯第500个正式比赛进球。5月27日，梅西在西班牙国王杯决赛中一传一射，帮助巴萨以3-1击败阿拉维斯足球俱乐部，获得冠军。在2016-17赛季，梅西代表巴萨出场52次，打入54球，其中，37个西甲进球让梅西成为西甲金靴、并且第四次获得欧洲金靴。
2017年8月，内马尔加盟巴黎圣日耳曼，他的离去导致了巴萨进攻火力的减弱，但并没有影响梅西的高进球率。9月19日，梅西在西甲第5轮主场迎战埃瓦尔足球俱乐部的比赛中再次上演大四喜。11月25日，梅西与巴萨签署了新合同，续约至2021年，违约金高达7亿欧元。2018年1月14日，梅西又迎来了里程碑时刻，他在对阵皇家社会的西甲比赛中上演任意球破门，这是他打进的第366粒联赛入球，梅西超越了盖德·穆勒，成为欧洲五大联赛单一联赛射手王。
2018年4月21日，巴萨在国王杯决赛中以5-0横扫塞维利亚，创造四连冠伟业，梅西贡献两传一射。4月29日，梅西在巴萨4-2击败拉科鲁尼亚的比赛中大演帽子戏法，帮助巴塞罗那夺得第25个西甲联赛冠军。2017-18赛季，梅西代表巴萨出场54次，攻入45球，其中，34个西甲入球让梅西第五次成为欧洲金靴。
2018年夏天，伊涅斯塔离开巴萨，梅西正式成为第一队长。8月12日，西班牙超级杯决赛，梅西送出两次助攻，带领巴萨以2-1击败塞维利亚，这是梅西第一次以队长身份捧杯。9月18日，梅西在欧冠首轮小组赛中上演帽子戏法，帮助巴萨以4-0大胜埃因霍温，梅西以8次帽子戏法成为欧冠史上戴帽次数最多的球员。
2019年1月13日，梅西在对阵埃瓦尔的比赛中收获个人第400个西甲进球，他花费435场比赛解锁了这一里程碑式的成就，梅西也成为五大联赛中第一个单一联赛进球数达到400个的球员。4月16日，欧冠1/4决赛次回合，巴萨3-0击败曼联，两回合总分4-0获胜，晋级欧冠四强，这是巴萨自2015年以来首次闯进欧冠4强，梅西在本场比赛中梅开二度，这是他自2013年以来首次在欧冠1/4决赛进球。4月27日，梅西替补登场打入全场唯一进球，帮助巴萨在主场1-0击败莱万特，夺得西甲冠军，这是梅西以队长身份获得的首个联赛冠军。5月1日，梅西在巴萨主场3-0击败利物浦的比赛中梅开二度，他的第二个进球是任意球破门，这是他为巴萨打进的第600个入球。
在2018-19赛季，梅西出场50次，攻入51球，34场联赛中打进36球，收获西甲金靴，第六次获得欧洲金靴，也是连拿三次欧洲金靴。凭借这赛季的出色表现，梅西时隔3年再获金球奖（2019）、世界足球先生（2019），这也是梅西第六次获得金球奖，创造新的历史。
低谷中的坚持
进入2019-20赛季，梅西再次受到伤病的侵袭。2019年10月6日，梅西才迎来了本赛季的第一个进球，他在巴萨4-0击败塞维利亚的比赛中打进任意球，这是梅西的第420个西甲入球，打破了C罗此前创造的五大联赛进球数纪录。12月7日，巴萨在西甲以5-2战胜马洛卡，梅西第35次在联赛中上演帽子戏法，又打破了C罗创造的纪录，成为西甲史上戴帽次数最多的第一人。在赛季中期，巴尔韦德下课，塞蒂恩接任巴萨主帅，但并没有能挽救巴萨的颓势。巴萨最终痛失西甲冠军，皇马登顶。在这个赛季的联赛中，梅西打进25球，送出21次助攻，加冕西甲射手王和助攻王，也是第七次获得西甲金靴，成为西甲首位单赛季进球和助攻均超过20次的球员。
在欧冠联赛中，梅西遭遇了职业生涯中最惨痛的失利。2020年8月14日，拜仁慕尼黑以8-2大胜巴萨，晋级欧冠4强，巴萨则在本赛季四大皆空，面临着空前的危机。随后，塞蒂恩下课，荷兰人科曼成为巴萨新帅，梅西不满俱乐部高层和球队现状，巴萨官方证实梅西想要利用相关条款离开球队，但巴萨并不愿意放人，声称条款已经过期。由于不愿与心爱的俱乐部对簿公堂，梅西于9月4日宣布在巴萨再留一年。
2020年12月22日，梅西在对阵巴拉多利德的比赛中破门，打入了代表巴萨出战的第644球，正式超越球王贝利，成为史上为同一个俱乐部进球最多的球员。2021年3月21日，梅西在对阵皇家社会的比赛中打进2球，以768次出场超越哈维，成为巴萨史上出场次数最多的球员。4月17日，梅西梅开二度，帮助巴萨以4-0大胜毕尔巴鄂竞技，捧起国王杯冠军，这是梅西代表巴萨赢得的第35个冠军，也是他为巴萨赢得的最后一座奖杯。5月16日，梅西在主场对阵塞尔塔的比赛中攻入一球，这是他为巴萨打进的最后一球，梅西也凭借30个联赛入球，第8次成为西甲金靴。
泪别巴萨
2021年7月1日，梅西在合同到期后成为自由球员。随后，梅西与巴萨谈判，准备签订新的合同，但最终失败。8月5日，巴萨正式宣布即使双方已经达成签约协议，但受限于西甲的财政公平条款，梅西不再为球队效力。8月8日，梅西在诺坎普举行发布会，正式宣布自己会离开巴萨，梅西泪洒现场，一代传奇悲情告别。
在效力巴萨的21年间，梅西改写了无数纪录，是真正的纪录缔造者，他为巴萨一线队出场778次，打进672球，赢得35个冠军。其中，梅西在国内赛场豪夺10个西甲冠军、7个国王杯冠军、8个西班牙超级杯冠军，在国际赛场总计获得4个欧冠冠军、3个欧洲超级杯冠军、3个世俱杯冠军。在个人荣誉方面，梅西效力巴萨期间总计获得6次金球奖、6次世界足球先生、6次欧洲金靴、8次西甲金靴、6次欧冠射手王、2次欧足联年度最佳球员、8次入选国际足联年度最佳阵容、10次入选欧足联年度最佳阵容。
巴黎圣日耳曼
2021年8月10日，梅西以自由身加盟法甲的巴黎圣日耳曼足球俱乐部，双方签约两年，合同包含第三年的续约选项。梅西选择身披30号球衣。8月29日，法甲第4轮客场对阵兰斯足球俱乐部，梅西在第66分钟替补出场，上演大巴黎生涯处子秀。9月28日，欧冠小组赛第2轮主场迎战曼城，梅西在第74分钟打入大巴黎生涯处子球。10月19日，欧冠小组赛第3轮主场对阵RB莱比锡足球俱乐部，梅西大巴黎生涯首次上演梅开二度。11月20日，法甲第14轮主场对阵南特足球俱乐部，梅西造乌龙并打入法甲处子球。11月28日，法甲第15轮客战圣埃蒂安足球俱乐部，梅西完成大巴黎生涯首个助攻帽子戏法。12月7日，欧冠小组赛第6轮主场对阵布鲁日足球俱乐部，梅西上演梅开二度，职业生涯正式比赛进球数达758球，超越贝利（757球）。
2022年2月6日，法甲第23轮客战里尔足球俱乐部，梅西首次代表大巴黎单场传射建功。2月19日，法甲第25轮客战南特，梅西迎来俱乐部生涯的第800场比赛，并送出职业生涯第200个联赛助攻。2月26日，法甲第26轮主场对阵圣埃蒂安，梅西两度助攻基利安·姆巴佩破门。4月9日，法甲第31轮客战克莱蒙足球俱乐部，梅西完成助攻帽子戏法，成为自有统计以来的首位单赛季在法甲两次完成助攻戴帽的球员。4月23日，法甲第34轮主场迎战朗斯足球俱乐部，梅西远射破门，帮助球队1-1战平对手，提前四轮夺得法甲冠军。5月14日，法甲第37轮客场对阵蒙彼利埃足球俱乐部，梅西首次在法甲上演梅开二度，并成为历史首位连续15个赛季进球助攻都上双的球员。
2021-22赛季，梅西代表巴黎圣日耳曼在各项正式比赛中出场34次，攻入11球，送出14个助攻，随队夺得法甲冠军，个人荣膺阿根廷最佳运动员、阿根廷足球先生、世界足球先生（2022），并入选国际足联年度最佳阵容、IFFHS2022年南美足联最佳阵容。
2022年7月31日，法国超级杯对阵南特，梅西破门，帮助球队4-0取胜夺冠，并当选法超杯全场最佳球员。8月6日，法甲第1轮客场挑战克莱蒙，梅西贡献两射一传，帮助球队5-0取胜，以772个进球追平罗马里奥，并列足坛历史射手榜第三位。8月22日，法甲第3轮，梅西传射建功，帮助球队在客场7-1大胜里尔，以773球超越罗马里奥，独占历史射手榜第三位。
2022年9月1日，法甲第5轮，梅西两度送出助攻，帮助球队在客场3-0轻取图卢兹。9月4日，法甲第6轮，梅西两度助攻姆巴佩破门，并以9次成功过人创造当赛季五大联赛纪录，帮助球队在客场3-0战胜南特。9月10日，法甲第7轮，梅西助攻内马尔破门，以17个助攻刷新个人职业生涯自然年联赛助攻纪录，帮助球队在主场1-0战胜布雷斯特。9月15日，欧冠小组赛第2轮，梅西斩获赛季欧冠首球后助攻姆巴佩破门，送出巴黎生涯首个欧冠助攻，帮助球队在客场3-1战胜海法马卡比，成为欧冠历史上首位18个赛季取得进球的球员，并以39队超越C罗，成为在欧冠攻破球队数量最多的球员。9月18日，法甲第8轮，梅西打入全场唯一进球，帮助球队在客场1-0战胜里昂。9月份，梅西在法甲联赛出战3场比赛，贡献1球3助攻，帮助球队收获三连胜，当选法甲9月最佳球员。
2022年10月2日，法甲第9轮主场对阵尼斯，梅西巴黎生涯首次完成直接任意球破门。10月6日，欧冠小组赛第3轮客战本菲卡，梅西破门，成为欧冠历史上第一位攻破40支球队球门的球员。10月22日，法甲第12轮客战阿雅克肖，梅西贡献两传一射，达成本土联赛制造700粒进球里程碑。10月26日，欧冠小组赛第5轮主场对阵海法马卡比，梅西迎来巴黎生涯第50战，并贡献两传两射，个人以35岁123天的年龄成为欧冠历史单场贡献两传两射的最年长球员；以16战11球12助攻成为当赛季五大联赛中第一位做到进球和助攻上双的球员；以1127球超越贝利（1126球），成为世界足坛历史上直接参与进球最多的球员。10月29日，法甲第13轮主场迎战特鲁瓦，梅西传射，成为当赛季五大联赛首位联赛助攻数上双的球员，且职业生涯首次实现连续32场比赛不败、首次自然年联赛助攻达到20次。
2023年1月12日，法甲第18轮，梅西迎来世界杯后的第一场比赛，并在策动打破僵局的进球后为巴黎锁定胜局，帮助球队在主场2-0战胜昂热。2月2日，法甲第21轮，梅西破门，以697粒五大联赛俱乐部进球超越C罗，帮助球队在客场3-1战胜蒙彼利埃。2月5日，法甲第22轮，梅西破门，并贡献7次关键传球、6次成功盘带，成为该赛季欧洲五大联赛第一位单场至少完成6次关键传球+6次成功盘带的球员、继内马尔之后该赛季五大联赛第二位联赛进球和助攻均上双的球员，帮助球队在主场2-1战胜图卢兹。2月19日，法甲第24轮，梅西在补时阶段上演任意球绝杀，连续第16年有任意球进球入账，帮助球队在主场4-3战胜里尔。2月27日，法甲第25轮客场对阵马赛，梅西两次助攻姆巴佩破门，并打进俱乐部生涯的第700个进球，成为历史首位在五大联赛俱乐部效力时期斩获700球的球员。至此，梅西该赛季代表俱乐部和国家队已奉献29球20助，职业生涯第8次单赛季进球和助攻均达到20+，超越普斯卡什，成为足坛历史上单赛季进球和助攻均达到20+次数最多的球员。
2023年3月5日，法甲第26轮，梅西破门，法甲生涯首次实现连续5场比赛取得进球，俱乐部生涯累计制造1000个进球，帮助球队在主场4-2战胜南特，并成为该赛季五大联赛首位在俱乐部和国家队直接参与进球数达到50球的球员。3月8日，欧冠1/8决赛次回合客场挑战拜仁，梅西第150次在欧冠正赛中首发登场，成为史上第三位做到这一点的球员。3月12日，法甲第27轮，梅西助攻姆巴佩绝杀，斩获俱乐部生涯第300次助攻，帮助球队在客场2-1战胜布雷斯特。
